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下葫蘆浮起瓢，才鎮壓下一處，別處又起來了。天下一時大亂。到了至正十四年（1354年），張士誠領導的一支農民軍攻下高郵，引起了元廷一陣恐慌。高郵是大運河的樞紐，被張士誠佔領就意味著斷絕了南北大運河的漕運，等於掐住了元政府的脖子。於是，這一年的九月，脫脫受詔總制諸王諸省軍，一切政令，便宜從事，又調來西域、西番各族軍助戰，號稱百萬，四面環攻，圍困高郵。張士誠軍被困三月，軍中已在議論投降，眼看脫脫就要取得勝利，這時元順帝卻突然下了一道詔旨，把他罷免了，從而使整個戰局出現了戲劇性的變化。

這又與朝中的權力鬥爭有關。脫脫很看不上順帝身邊那個佞臣哈麻，哈麻便在順帝前面說他的壞話。再加上皇后奇氏曾與與哈麻合謀，想立奇氏的兒子愛猷識裡達臘為太子，遭到脫脫的反對，奇後母子就對脫脫深為忌恨。脫脫出師高郵，奇後母子與哈麻指使監察御史彈劾脫脫&ldo;出師三月，略無寸功，傾國家之財以為己用，半朝廷之官以為自隨&rdo;，連上三章。於是順帝下詔削去脫脫官爵，第二年，又詔命脫脫流放雲南，也先帖木兒流放四川。哈麻遣使用藥酒害死脫脫，代理丞相。

脫脫軍原來是從各地調集而來，聞詔紛紛散去。無所投附的軍士，倒戈加入紅巾軍，元軍迅速瓦解。高郵之戰，不僅是張士誠轉敗為勝的關鍵，也是全國形勢的一個重大轉折。脫脫是元朝的頂樑柱，他一死腐敗的元王朝更加沒有力量挽救危亡。起義的百姓如火如荼，遍佈中原，元朝的江山已經搖搖欲墜了。

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